Una revisione e un'autopsia di due studi sull'immunità COVID

Nello studio israeliano, i ricercatori hanno monitorato 673.676 persone vaccinate che sapevano di non avere avuto Covid e 62.833 individui guariti da Covid non vaccinati. Un semplice confronto dei tassi di Covid successivi in questi due gruppi sarebbe fuorviante. I vaccinati sono probabilmente più anziani e, quindi, più inclini ad avere malattie sintomatiche, dando al gruppo guarito dal Covid un ingiusto vantaggio. Allo stesso tempo, il tipico paziente vaccinato ha ricevuto il vaccino molto tempo dopo che il tipico paziente guarito da Covid si è ammalato. La maggior parte dei pazienti guariti dal Covid ha contratto l'infezione prima ancora che il vaccino fosse disponibile. Poiché l'immunità diminuisce nel tempo, questo fatto darebbe un vantaggio ingiusto al gruppo vaccinato.

Per fare un confronto equo e imparziale, i ricercatori devono abbinare i pazienti dei due gruppi per età e tempo dalla vaccinazione/malattia. Questo è esattamente ciò che hanno fatto gli autori dello studio, abbinando anche per genere e posizione geografica. Per l'analisi primaria, gli autori dello studio hanno identificato una coorte con 16.215 individui che si erano ripresi da Covid e 16.215 individui abbinati che erano stati vaccinati. Gli autori hanno seguito queste coorti nel tempo per determinare quanti avevano una successiva diagnosi sintomatica di malattia di Covid.

Alla fine, 191 pazienti nel gruppo vaccinato e 8 nel gruppo guarito dal Covid hanno contratto la malattia da Covid sintomatica. Questi numeri significano che i vaccinati avevano 191/8=23 volte più probabilità di avere una successiva malattia sintomatica rispetto al Covid guarito. Dopo aver aggiustato l'analisi statistica per le comorbilità in un'analisi di regressione logistica, gli autori hanno misurato un rischio relativo di 27 con un intervallo di confidenza del 95% tra 13 e 57 volte più probabile per i vaccinati.

Lo studio ha preso in esame anche i ricoveri per Covid; otto erano nel gruppo vaccinato, e uno tra i Covid guariti. Questi numeri implicano un rischio relativo di 8 (IC 95%: 1-65). Non ci sono stati decessi in nessuno dei due gruppi, il che dimostra che sia il vaccino che l'immunità naturale forniscono un'eccellente protezione contro la mortalità. Questo è uno studio di coorte epidemiologico semplice e ben condotto, facile da capire e interpretare. Gli autori hanno affrontato la principale fonte di bias attraverso il matching. Un potenziale pregiudizio che non hanno affrontato (come è difficile da fare) è che le persone con precedente Covid potrebbero avere maggiori probabilità di essere esposte in passato attraverso il lavoro o altre attività. Poiché era più probabile che fossero esposti in passato, potrebbero essere stati esposti anche con maggiore probabilità durante il periodo di follow-up. Ciò porterebbe a sottovalutare i rischi relativi a favore della vaccinazione. Potrebbe anche esserci un'errata classificazione se alcuni dei vaccinati avessero inconsapevolmente il Covid. Ciò porterebbe anche a una sottovalutazione.

Lo studio CDC non ha creato una coorte di persone da seguire nel tempo. Invece, hanno identificato le persone ricoverate in ospedale con sintomi simili a Covid, e poi hanno valutato quante di loro sono risultate positive rispetto a quelle negative per Covid. Tra i vaccinati, il 5% è risultato positivo, mentre era il 9% tra i Covid guariti. Cosa significa questo? Sebbene gli autori non ne facciano menzione, adottano de facto un design caso-controllo. Sebbene non sia forte come uno studio di coorte, questo è un disegno epidemiologico ben consolidato. Il primo studio a dimostrare che il fumo aumenta il rischio di cancro ai polmoni ha utilizzato un disegno caso- controllo. Hanno confrontato i pazienti ospedalizzati con cancro ai polmoni e hanno trovato più fumatori in quel gruppo rispetto ai pazienti non affetti da cancro, che fungevano da controlli. Si noti che se avessero ristretto il gruppo di controllo alle persone con (diciamo) attacchi di cuore, avrebbero risposto a una domanda diversa: se il fumo sia un fattore di rischio maggiore per il cancro ai polmoni rispetto a quello per gli attacchi di cuore. Poiché il fumo è un fattore di rischio per entrambe le malattie, una tale stima del rischio sarebbe diversa da quella trovata.

Nello studio CDC sull'immunità Covid, i casi sono quei pazienti ricoverati per malattia Covid, che presentano sia sintomi simili a Covid che un test positivo. Questo è appropriato. I controlli dovrebbero costituire un campione rappresentativo della popolazione da cui provengono i pazienti Covid. Sfortunatamente, non è così poiché le persone Covid-negative con sintomi simili a Covid, come la polmonite, tendono ad essere più anziane e più fragili con comorbidità. Hanno anche maggiori probabilità di essere vaccinati. Supponiamo di voler sapere se il lancio del vaccino ha raggiunto con successo non solo le persone anziane ma anche fragili con comorbilità. In tal caso, potremmo condurre uno studio di coorte aggiustato per età per determinare se i vaccinati avevano maggiori probabilità di essere ricoverati in ospedale per problemi respiratori non Covid come la polmonite. Sarebbe uno studio interessante da fare.

Il problema è che lo studio CDC non risponde né alla domanda diretta se la vaccinazione o il recupero da Covid siano migliori nel ridurre il rischio di una successiva malattia da Covid, né se il lancio del vaccino abbia raggiunto con successo la fragilità. Invece, chiede quale di questi due ha la dimensione dell'effetto maggiore. Risponde se la vaccinazione o il recupero da Covid è più legato al ricovero Covid o se è più legato ad altri ricoveri di tipo respiratorio.

Diamo un'occhiata ai numeri. Dei 413 casi (ovvero pazienti Covid positivi), 324 sono stati vaccinati, mentre 89 sono stati guariti dal Covid. Ciò non significa che i vaccinati siano a rischio più elevato poiché potrebbero essercene di più. Per contestualizzare questi numeri, dobbiamo sapere quanti nella popolazione di fondo sono stati vaccinati contro Covid guariti. Lo studio non fornisce né utilizza tali numeri, sebbene siano disponibili almeno da alcuni dei partner di dati, inclusi HealthPartners e Kaiser Permanente. Invece, usano pazienti Covid- negativi con sintomi simili a Covid come gruppo di controllo, di cui 6004 vaccinati e 931 Covid guariti. Con questi numeri alla mano, possiamo calcolare un odds ratio non aggiustato di 1,77 (non riportato nel documento). Dopo gli aggiustamenti della covariata, l'odds ratio diventa 5,49 (IC 95%: 2,75-10,99).

Ignorando le covariate per il momento, esamineremo i numeri non aggiustati in modo più dettagliato a scopo illustrativo. Il documento non riporta quante persone vaccinate e guarite dal Covid ci siano nella popolazione a rischio di ricovero con sintomi simil- Covid. Se ci fossero 931.000 Covid guariti e 6.004.000 vaccinati (87%), allora le proporzioni sono le stesse dei controlli, e i risultati sono validi. Se, invece, ci fossero (diciamo) 931.000 Covid guariti e 3.003.000 vaccinati (76%), allora l'odds ratio sarebbe 0,89 invece di 1,77. Non c'è modo di conoscere la verità senza quei numeri di popolazione di base a meno che non si sia disposti a presumere che coloro che sono ricoverati in ospedale per sintomi simili a Covid senza avere il Covid siano rappresentativi della popolazione di fondo, cosa che è improbabile che sia.

Con una popolazione di fondo per definire una coorte, è ancora necessario adeguarsi all'età e ad altre covariate come nello studio israeliano. Alcuni potrebbero obiettare che i pazienti ricoverati Covid negativi con sintomi simil-Covid sono un gruppo di controllo adatto perché forniscono un campione più rappresentativo della popolazione a rischio di ricovero Covid. Ciò può essere parzialmente vero rispetto a un'analisi non corretta, ma l'argomentazione non è corretta in quanto non affronta la questione chiave della domanda medica pertinente posta. Esiste sia una relazione tra l'essere vaccinati/guariti e il ricovero Covid sia una relazione tra l'essere vaccinati/guariti e il ricovero non Covid. Più che valutare il primo, di forte interesse per la politica sanitaria, lo studio CDC valuta il contrasto tra i due, che non è particolarmente interessante. Lo studio CDC si adatta a covariate come l'età, ma la procedura non risolve questo problema statistico fondamentale e potrebbe persino esacerbarlo. Le persone fragili hanno maggiori probabilità di essere vaccinate, mentre le persone attive hanno maggiori probabilità di essere guarite dal Covid e nessuna di queste è adeguatamente adattata. Con l'analisi del contrasto, inoltre, c'è più confondimento che va corretto per: sia il confondimento relativo alle esposizioni e ricoveri Covid sia il confondimento relativo alle esposizioni e ricoveri non Covid. Ciò aumenta la possibilità di risultati distorti.

Sebbene non sia il problema principale, c'è un altro fatto curioso sulla carta. Gli aggiustamenti delle covariate in genere cambiano in qualche modo le stime puntuali, ma è insolito vedere un cambiamento così grande come quello da 1,77 a 5,49 osservato nello studio CDC. Come si spiega questo? Deve essere perché alcune covariate sono molto diverse tra i casi e i controlli. Ce ne sono almeno due. Mentre il 78% dei vaccinati ha più di 65 anni, il 55% dei guariti Covid ha meno di 65 anni. Ancor più preoccupante è il fatto che il 96% dei vaccinati sia stato ricoverato nei mesi estivi da giugno ad agosto, mentre il 69% dei I guariti dal Covid sono stati ricoverati nei mesi invernali e primaverili da gennaio a maggio. Tali covariate sbilanciate sono solitamente regolate al meglio per l'utilizzo della corrispondenza come nello studio israeliano.

 Gli epidemiologi in genere si affidano a studi caso- controllo quando i dati non sono disponibili per un'intera coorte. Ad esempio, nell'epidemiologia nutrizionale, i ricercatori spesso confrontano le abitudini alimentari dei pazienti con una malattia di interesse rispetto a un campione di controlli sani rappresentativi. Seguire le abitudini alimentari di una coorte per lunghi periodi è troppo ingombrante e costoso, quindi uno studio caso-controllo basato su un questionario è più efficiente. Per questo studio sull'immunità, non esiste una logica per uno studio caso-controllo poiché i dati di coorte sono disponibili da più partner di dati CDC. È sorprendente che il CDC abbia scelto questo design caso-controllo piuttosto che il design di coorte meno distorto selezionato dagli autori israeliani. Tale analisi risponderebbe alla domanda di interesse e potrebbe aver dato un risultato diverso più in linea con lo studio israeliano.

Lo studio israeliano ha anche confrontato il Covid recuperato con e senza il vaccino. Entrambi i gruppi avevano un rischio Covid molto basso, ma i vaccinati avevano un rischio inferiore del 35% per la malattia sintomatica (IC 95%: 65% inferiore a 25% maggiore), il che potrebbe essere indicativo che esiste anche un rischio inferiore per i ricoveri. Sebbene non statisticamente significativi, i vaccini possono fornire una protezione aggiuntiva rispetto alla già forte protezione dall'immunità naturale. Se confermato da altri studi, si tratta poi di benefici e rischi, tenendo conto anche delle reazioni avverse al vaccino. Per una persona ad alto rischio, una riduzione del 35% è un beneficio significativo, anche se molto inferiore all'efficacia del vaccino per chi non ha avuto il Covid. Per una persona a basso rischio, che comprende la maggior parte delle persone con immunità naturale, una riduzione del rischio del 35% è più marginale in termini di rischio assoluto.

Per illustrare questo concetto, un intruglio quotidiano che riducesse il rischio di cancro del 35% sarebbe un farmaco miracoloso di enorme importanza che tutti dovrebbero assumere anche se avesse un sapore terribile. D'altra parte, un ingombrante dispositivo per camminare che riducesse il rischio di essere uccisi da un fulmine del 35% non sarebbe attraente. Il rischio è già minuscolo senza il dispositivo. Questo esempio illustra l'importanza di considerare non solo i rischi relativi, ma anche i rischi assoluti e attribuibili.

Per quanto riguarda il Covid recuperato, ci sono due questioni fondamentali per la salute pubblica. 1. Il Covid guarito trarrebbe beneficio anche dalla vaccinazione? 2. Dovrebbero esserci passaporti e mandati per i vaccini che richiedono che siano vaccinati per lavorare e partecipare alla società?

Lo studio CDC non ha affrontato la prima domanda, mentre lo studio israeliano ha mostrato un beneficio piccolo ma non statisticamente significativo nel ridurre la malattia sintomatica da Covid. Si spera che studi futuri facciano più luce su questo problema.

Sulla base delle solide prove dello studio israeliano, i guariti da Covid hanno un'immunità più forte e più duratura contro la malattia di Covid rispetto ai vaccinati. Pertanto, non vi è alcun motivo per impedire loro di svolgere attività consentite ai vaccinati. In realtà, è discriminatorio.

Molti dei Covid recuperati sono stati esposti al virus come lavoratori essenziali durante l'apice della pandemia prima che fossero disponibili i vaccini. Mantenevano a galla il resto della società, trasformando il cibo, consegnando merci, scaricando navi, raccogliendo immondizia, sorvegliando le strade, mantenendo la rete elettrica, spegnendo incendi e prendendosi cura di anziani e malati, solo per citarne alcuni.

Ora vengono licenziati ed esclusi nonostante abbiano un'immunità più forte rispetto agli amministratori del lavoro da casa vaccinati che li licenziano.